Koronavirusi SARS-CoV-2 lidhet me receptorin ACE-2 (blu) të qelizës njerëzore me anë të proteinës spike (të kuqe). Foto: selvanegra/iStock
RAPORT MJEKËSOR
– Përktheu nga gjermanishtja Arben & Dr. Dashamir Çokaj
Deutsche Arzteblatt 2020; 117(13): A-664 / B-565
Wendt, Ralph; Beige, Joachim; Lübbert, Christoph
Virusi SARS-CoV-2 përdor receptorin ACE-2 për të “infiltruar” trupin. Është e diskutueshme nëse frenuesit e sistemit renin-angiotensin – siç janë frenuesit ACE, ose bllokuesit e receptorëve AT2 – janë terapeutikisht të dobishëm apo të dëmshëm.
Bota është kapur nga efektet e përhapjes pandemike të koronavirusit të ri SARS-CoV-2. Ky virus shoqërohet me një vdekshmëri dukshëm më të lartë sesa gripi sezonal (1). Kohët e fundit ka pasur raporte dhe lajmërime, që agjentë antihipertensivë të përshkruar gjerësisht (siç janë frenuesit ACE dhe bllokuesit e receptorëve AT2) ndikojnë në frekuencën dhe ashpërsinë e sëmundjes COVID-19 (2). Shqetësimet korresponduese u diskutuan edhe në revistat speciale (3, 4).
Si përmbledhje, konstatohet se në të dhënat klinike të disponueshme deri më tani në COVID-19 nga Republika Popullore e Kinës, pacientët me diabet mellitus, hipertension dhe komorbiditete 4.1 të tjera kardiovaskulare kishin një rezultat më të dobët, veçanërisht një vdekshmëri më të lartë (tabela).
Tabela
Studimi i të dhënave nga PRC (VR Kina) me informacion mbi shpeshtësinë e pacientëve me hipertension arterial (aHT) si komorbiditet dhe shoqërimin e tyre me rezultatin klinik (sipas [15])
Nga ky vëzhgim, është sugjeruar që popullatat e përmendura se pacientët me vdekshmëri më të lartë kishin shumë të ngjarë të kishin një indikacion më të shpeshtë, për përdorimin e frenuesit të sistemit renin-angiotensin (RAS), në veçanti frenuesit ACE, dhe se ky grup ilaçesh mund të jetë domethënës në kontributin e rezultatit më të keq të vrojtuar. Kjo marrëdhënie është teknikisht e kuptueshme, por ende nuk është vërtetuar nga të dhëna konkrete.
Sfondi për këtë është vëzhgimi se receptori për hyrjen e SARS-CoV-2 në qelizat e sistemit të frymëmarrjes është ACE-2 me bazë membranore (enzima konvertuese e angiotenzinës 2) (5, 6). Frenuesit e ACE dhe bllokuesit e receptorëve të angiotenzinës (Sartane, ARB) kanë treguar një rritje në shprehjen ACE-2 (në indet kardiake) në modelin e kafshëve (7). Prandaj, ka lindur shqetësim se shprehja më e lartë pulmonare (gjithashtu e pa konfirmuar ende) e ACE-2 e lidhur me membranë me ilaçe, që pengojnë RAS mund të çojë në një hyrje më të lehtë të virusit në qelizat e traktit respirator.
ACE-2 është një homolog i enzimës konvertuese të njohur angiotenzinës (ACE), por nuk pengohet nga frenuesit ACE (8). Është një glikoproteinë integrale e lidhur me membranë, që shprehet në shumë inde, por më fuqishëm në veshka, endoteli, mushkëri dhe zemër (9). Përveç kësaj, ekziston një formë plazmatike qarkulluese e enzimës, me sa duket duke derdhur enzimën e lidhur me membranën në qarkullim.
Sistemi ACE, ACE-2 dhe RAS
Ndërsa ACE katalizon shndërrimin e angiotenzinës I në angiotenzinë II dhe në këtë mënyrë promovon zhvillimin e efektorit më të rëndësishëm të sistemit RAS, ACE-2 i përket të ashtuquajturit boshti RAS kundër rregullues, i cili zvogëlon efektet RAS ose efektet e angiotenzinës II. Angeotenzina II kundërvepron angiotenzinën 1-7 (Grafiku 1).
Grafiku 1
Akset RAS vazopressorike dhe vazoprotektive: Rëndësia fiziologjike dhe implikimet terapeutike (mod. sipas [11])
Ky bosht (aks) RAS kundër-rregullues përbëhet nga ACE-2, angiotenzina 1-7 dhe receptori Mas (“Pranuesi proteinik i shoqëruar me G i angiotenzinës 1-7“) (10). Angiotenzina 1-7 antagonizon drejtpërdrejt efektet e angiotenzinës II, përmes receptorit Mas (10) dhe ndërmjetëson, ndër të tjera, efekte vazodilatuese dhe antiproliferative. ACE-2 duket se luan një rol të dyfishtë në dëmtimin e mushkërive, të shkaktuar nga SARS-CoV-2: fillimisht ajo vepron si receptor për hyrjen e virusit, atëherë në kontekstin e infeksionit SARS-CoV-2 ekziston një rregullim i poshtëm i ACE-2, i cili rrit e dëmtimin e mushkërive (36).
A është hipertensioni arterial i shoqëruar me një prognozë më të dobët në COVID-19?
Ky vëzhgim është përmbledhur në tabelë dhe bazohet në të dhënat e studimit nga PRC (VR Kina), veçanërisht nga Wuhan (Provinca Hubei). Sidoqoftë, nuk mund të konkludohet që hipertensioni arterial (dhe madje edhe më pak të një terapie të mundshme të hipertensionit arterial, p.sh. me frenuesit RAS) luan një rol të madh në një rezultat më të dobët (kurs më i rëndë, vdekshmëri (letalitet) më e lartë, domosdoshmëri më e shpeshtë për terapinë ITS – përfshirë Respirimin) – kryesisht për faktin se këto të dhëna nuk janë rregulluar.
Rregullimi rrallë
Së paku një rregullim për moshën duhet të kërkohet, në mënyrë që të nxjerrim përfundime të vlefshme; Më kuptimplotë është një rregullim multivariant i shumë konfrontuesve të tjerë të mundshëm për rezultatin klinik. Nga studimet e listuara në tabelë, rregullimi është bërë vetëm në një studim (12).
Në analizën univariane, variablat e ndryshëm shoqëroheshin me rritjen e vdekshmërisë (përfshirë hipertensionin arterial, moshën, leukocitozën, rritjen e LDH, ALAT, troponin, CK, kreatininës, PCT etj.). Në analizën multivariante, vetëm mosha, rritja e rezultatit SOFA dhe rritja e D-dimers më e madhe se 1 μg/l, u shoqëruan me një rritje të vdekshmërisë kur gëlltiten.
Si përmbledhje, një lidhje e qëndrueshme midis hipertensionit arterial dhe rezultatit më të dobët në COVID-19 nuk mund të vendoset nga të dhënat e studimit në dispozicion.
SARS-CoV-2 përdor bazën e membranës ACE-2 dhe proteazën serine transmembrane TMPRSS2 (5, 13) (Grafiku 2) për të hyrë në qelizë. Siç është përmendur tashmë, frenuesit ACE nuk kanë asnjë efekt frenues të drejtpërdrejtë në ACE-2. Sidoqoftë, në rastin e minjve mund të tregohet që të dy frenuesit ACE (Lisinopril) dhe Sartane (Lo-sartan) mund të rregullojnë ACE-2-mRNA të zemrës me një faktor 3-4 (7). Në një model tjetër të kafshëve, enalaprili frenues i ACE dobësoi rregullimin e ulët të ACE-2 kardiak, pas infarktit të miokardit (14). Ishte interesante të theksohej se ndryshimet në ACE-2-mRNA të zemrës lidhen me ndryshimet në nivelet ACE-2 të plazmës. Losartan dhe olmesartan rritën nivelin ACE-2 të ARN-së kardiake 3 herë në një model të infarkt post miokard (21).
Grafiku 2
Hyrja e SARS-CoV-2 në qelizë përmes ACE-2 dhe TMPRSS2 (proteazë serine transmembrane e tipit II) (nga 13)
Një aspekt i rëndësishëm në rregullimin kompleks të sistemit lokal RAS është bashkëveprimi i ACE-2 me receptorin AT1; kjo mund të tregohet në modelin e kafshëve, por kuptimi i tij nuk është kuptuar plotësisht. Në modelet e kafshëve, angiotenzina II çoi në një rënie në shprehjen ACE-2 përmes brendësimit dhe degradimit lizozomik (22). Kjo rënie në ACE-2 u parandalua nga administrimi i antagonistëve AT1-R (losartan) (22).
Në disa studime te njerëzit deri më sot, nuk është demonstruar asnjë ndikim i ACE-frenuesit ose ARB në nivelin ACE-2 të plazmës (23, 24).
Sidoqoftë, marrëdhënia midis niveleve të ACE-2 në gjak dhe ind është e paqartë – dhe deri më tani është studiuar në mënyrë të pamjaftueshme tek njerëzit. Është supozuar që nivelet ACE-2 të plazmës mund të paralelizojnë shprehjen ACE-2 të indeve, gjë që do të rezultojë në një normë relativisht të vazhdueshme të derdhjes (25).
Hyrja më e lehtë e virusit?
Bazuar në modelet e kafshëve të përmendura me dëshmi të shprehjes së shtuar (kardiake!) të ACE-2-mRNA, pati raporte të shqetësuara (26) që një shprehje potencialisht e rritur ACE-2 në indet e mushkërive SARS-CoV mund ta favorizonte që të hynte në indet e frymëmarrjes. Sidoqoftë, asnjë studim nuk ka arritur ende ta mbështesë këtë supozim. Lidhja midis rritjes së shprehjes së indeve të ACE-2 dhe niveleve të ndryshuara të plazmës është ende e paqartë, por ka lidhje në një nga modelet e kafshëve të përmendura (14), por vetëm për shprehjet kardiake.
Është e paqartë nëse ndryshime të tilla në mushkëri rregullohen në mënyrë të ngjashme. Nëse ky korrelacion vlen edhe për njerëzit dhe mushkëritë, të dhënat e mëparshme do të argumentojnë kundër një ndryshimi në shprehjen e indeve ACE-2, pasi nivelet e plazmës nuk ishin të ndikuara siç përshkruhet (23, 24).
Ekzistojnë gjithashtu avantazhe të mundshme të terapisë që pengojnë RAS në lidhje me COVID-19: Angiotenzina II përmes receptorit AT1 duket se luan një rol thelbësor si një ndërmjetës në dëmtimin pulmonar në kontekstin e pneumonisë virale. Në përputhje me rrethanat, shprehja e lartë ACE-2 duket të jetë mbrojtëse, pasi që ACE-2 ul kryesisht nivelet e angiotenzinës II në vend dhe rrit angiotenzinën 1-7 më mbrojtëse, antiproliferues dhe vazodilues. Kjo mund të tregohet në një model të miut me nokaut ACE-2: humbjes së shprehjes ACE-2 i paraprin dëmtimit akut të mushkërive në modele të ndryshme. Minjtë me nokaut ACE-2 kishin dëmtim më të rëndë të mushkërive (27). Administrimi i ACE-2 rekombinues mbron mushkëritë nga dëmtimet e rënda. Angiotenzina II prandaj është direkt dhe ACE-2 në mënyrë të kundërt shoqërohet me dëmtimin e indeve të mushkërive. Terapia me frenuesit ACE, siç tregohet në modelin e kafshëve në zemër, mund të rrisë shprehjen ACE-2, e cila duhet të ketë më shumë të ngjarë të shoqërohet me një përfitim në kontekstin e dëmtimit të mushkërive. Për më tepër, formimi i angiotenzinës II do të ngadalësohej nga frenimi i ACE.
Sartanët kanë avantazhin e mundshëm që, përveç rregullimit të dukshëm edhe më të theksuar të ACE-2 (krahasuar me frenuesit ACE), efektet e dëmshme të angiotenzinës II pengohen direkt në receptorin AT1. Për më tepër, ndarja e bradykinin nuk zvogëlohet si me frenuesit ACE. Kjo zvogëlon efektet anësore të kollës dhe tendencën për angioedemë.
Përfitimet e antihipertensioneve
Në një studim retrospektiv me mbi 30,000 pacientë të pneumonisë mbi 65 vjet, mund të tregohet se marrja e frenuesve ACE ose ARB jo vetëm që çoi në pikat më të mira të shoqëruara nga pneumonia, por edhe në uljen e vdekshmërisë (28). Një punë tjetër me pacientë të pneumonisë virale tregoi vdekshmëri të rritur për pacientët me ACE frenues para pranimit në spital, por ulur vdekshmërinë me përdorimin e vazhdueshëm të frenuesve ACE (29). Në një model të miut me infeksion të influencës A H5N1, përdorimi i losartan dobësuan në mënyrë akute mushkëritë (30), i cili u shoqërua gjithashtu me një rikuperim të shprehjes ACE-2 nën terapinë losartan.
Një model tjetër i miut të infeksionit me SARS-CoV duke përdorur ACE-2 rekombinues tregoi parametra të përmirësuar klinik dhe histopatologjik të mushkërive (31) dhe një ulje të konsiderueshme të dëmtimit të mushkërive për shkak të bllokadës RAS me losartan (32). Një analizë e fundit në pacientët COVID-19 tregoi nivele të konsiderueshme të rritura të angiotenzinës II në plazmën njerëzore (33), e cila nënvizon rëndësinë e sistemit RAS dhe bën përdorimin e mundshëm të frenuesve të RAS për të zvogëluar dëmtimin e mushkërive, që vlen të merret në konsideratë.
Përmbledhje
Sistemi RAS luan një rol të rëndësishëm në zhvillimin dhe ndërmjetësimin e dëmtimit të mushkërive në pneumoni virale. Efektet negative të angiotenzinës II përmes receptorit AT1 dhe efektet mbrojtëse të ACE-2 duket se janë në plan të parë si tipare të zakonshme.
Edhe nëse ACE-2 përdoret për hyrjen e SARS CoV-2 në epitelin respirator, rregullimi i shprehjeve ACE-2 pas zgjerimit viral është i dokumentuar në pothuajse të gjitha dëmtimet virale, e cila shoqërohet me dëmtim më të madh të mushkërive.
Në kohën e tanishme, nuk ka njohuri të besueshme që lejojnë një vlerësim të qartë të avantazheve ose disavantazheve të mundshme të terapisë që pengojnë sistemin RAS (ACE inhibitor, ARB). Marrëdhënia e përshkruar midis hipertensionit arterial si një ndërlikueshmëri përkatëse e COVID-19 dhe rezultatit klinik më të dobët fillimisht nuk lejon të nxirren përfundime në lidhje me terapinë antihipertensive të regjistruar më parë si të pamjaftueshëm, dhe kështu jo për frenuesit e RAS, por përkundrazi shfaqen për shkak të epokave të ndryshme të E kushtëzuar për pacientët.
Rekomandimet aktuale
Rekomandimet e mëposhtme aktualisht duket se janë të lejueshme:
Për pacientët me frenuesit aktual të RAS të përshkruara aktualisht:
Frenuesit e RAS kanë efekte domethënëse, të mirë-dokumentuara, të dobishme në pikat e ngurta, veçanërisht te pacientët me rrezik kardiovaskular, veçanërisht në pacientët me insuficiencë sistolike të zemrës, pas infarktit të miokardit, dhe në pacientët me sëmundje kronike të veshkave dhe diabetit. Për të ndërprerë ose ndryshuar këtë ilaç bazuar në hipoteza ose supozime që ende nuk janë vërtetuar, nuk mund të rekomandohet në situatën aktuale. Mundësia e një efekti negativ ose ndërlikimi nga ndërprerja ka të ngjarë të jetë dukshëm më e madhe sesa një përfitim hipotetik i paprovuar. Mund të pritet gjithashtu që pacientët gjithnjë e më shumë të kërkojnë kontakt me strukturat tashmë të mbingarkuara të sistemit shëndetësor (GP për ndryshimin e ilaçeve dhe farmacive dhe ndoshta dhoma urgjente për përkeqësim të mundshëm të sëmundjeve themelore të trajtuara).
Shoqëria Evropiane e Kardiologjisë (ESC) kohët e fundit ka nxjerrë një rekomandim (34), të cilin autorët e mbështesin plotësisht, duke ditur të dhënat e paraqitura këtu.
Për pacientët me infeksion të dëshmuar SARS-CoV-2 ose COVID-19: Për momentin nuk ka asnjë provë të besueshme për këtë situatë. Nëse disregulimi i paqëndrueshëm i qarkullimit të gjakut hipotonik kërkon ndalimin e bllokimit të ilaçeve RAS, nuk duhet të ketë asnjë hezitim për ta bërë këtë. Sidoqoftë, ka prova që terapia ARB mund të zbusë potencialisht dëmtimin e mushkërive në COVID-19, duke zvogëluar efektet pulmonare të angiotenzinës II (35). Avantazhi kryesor i ARB ndaj frenuesve ACE është një incidencë më e ulët e kollës, së shkaktuar nga droga (kolla frenuese ACE) për shkak të mungesës së ndërveprimit me sistemin e bradykinin. Një preferencë për një sartan specifik nuk mund të përcaktohet, edhe nëse shumica e të dhënave paraklinike për losartan janë në dispozicion. Një studim i rastit, i kontrolluar nga placebo, i etiketuar i hapur, që po heton këtë çështje është në planifikim dhe pritet të fillojë në javët e ardhshme.
Si ta citoni këtë artikull:
Deutsche-Arzteblatt 2020; 117 (13): A 664-7
REFERENCA:
1. Wu Z, McGoogan JM: Karakteristikat e mësimeve të rëndësishme dhe nga sëmundja e koronavirusit 2019 (COVID-19) Shpërthimi në Kinë: Përmbledhje e një raporti prej 72 314 rastesh nga Qendra Kineze për Kontrollin dhe Parandalimin e Sëmundjeve. Jama 2020. doi: 10.1001 / jama.2020.2648 CrossRef
2. Uhl D: SARS-CoV-2: A i favorizojnë frenuesit e ACE kurse të rënda? DAZ.online (Deutsche Apothekerzeitung) më 12 Mars 2020. https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2020/03/12/sars-cov-2-beguenstigen-ace-hemmer-schwere-verlaeufe (qasja e fundit në 17 Mars 2020).
3. Fang L, Karakiulakis G, Roth M: A janë pacientët me hipertension dhe diabet mellitus në rrezik të shtuar për infeksionin COVID-19? Lancet Respir Medicine 2020. doi: 10.1016 / s2213-2600 (20) 30116-8 CrossRef
4. Sommerstein R: Reagim i shpejtë ndaj: (Watkins J 🙂 Parandalimi i një pandemie të covid-19. BMJ 2020; 368: m810. https://www.bmj.com/content/368/bmj.m810/rr-2 (qasja e fundit më 17 Mars 2020) CrossRef MEDLINE
4.1. Komorbidität (eng. comorbidity) – prania e njëkohshme e dy sëmundjeve ose gjendjeve kronike në një pacient. – sqarim i përkth.
5. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Krüger N, Müller M, Drosten C, Pöhlmann S: Romani koronavirus 2019 (2019-nCoV) përdor receptorin SARS-koronavirus ACE-2 dhe proteazën celulare TMPRSS2 për hyrjen në qelizat e synuara, Biorxiv 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.01.31.929042 CrossRef
6. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F: Njohja e receptorit nga koronavirusi i romanit nga Wuhan: Një analizë e bazuar në studime strukturore dhjetëvjeçare të SARS. J Virol 2020. doi: 10.1128 / jvi.00127-20 CrossRef MEDLINE
7. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, etj.: Efekti i Inhibicionit të Enzimës që Konverton Angiotensin dhe Blerësit e Regjituesve Angiotensin-II në Enzimën Kardiake Angiotensin-Konvertuese 2. Qarkullimi 2005; 111: 2605-10 CrossLef MEDLINE
8. Tikellis C, Thomas MC: Enzima konvertuese e angiotenzinës 2 (ACE-2) është një modulues kryesor i sistemit Renin Angiotensin në shëndet dhe sëmundje. Int J Pept 2012; 2012: 256294 CrossRef MEDLINE PubMed Central
9. Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R, Karran E, Christie G, Turner AJ: Një Homolog i Njeriut i Enzimës Konvertuese të Angiotensin – Klonimi dhe Shprehja Funksionale Si Karboksipeptidazë e Pandjeshme Captopril. J Biol Chem 2000; 275: 33238-43 MEDLINE CrossRef
10. Simões e Silva AC, Silveira K, Ferreira A, Teixeira M: ACE-2, angiotensin- (1-7) dhe aksi i receptorit Mas në inflamacion dhe fibrozë. Brit J Pharmacol 2013; 169: 477-92 MEDLINE CrossRef PubMed Central
11. Li XC, Zhang J, Zhuo JL: Akset vazoprotektive të sistemit renin-angiotensin: Rëndësia fiziologjike dhe implikimet terapeutike në sëmundjet kardiovaskulare, hipertensionale dhe në veshka. Resmi i farmakolit 2017; 125: 21-38 CrossLef MEDLINE PubMed Central
12. Zhou F, Yu T, Du R, et al.: Kursi klinik dhe faktorët e rrezikut për vdekshmërinë e pacientëve të rritur me COVID-19 në Wuhan, Kinë: një studim retrospektiv i grupit. Lancet 2020. doi: 10.1016 / s0140-6736 (20) 30566-3 CrossRef
13. Heurich A, Hofmann-Winkler H, Gierer S, Liepold T, Jahn O, Pöhlmann S: TMPRSS2 and ADAM17 Cleave ACE-2 Diferencialisht dhe Vetëm Proteoliza nga TMPRSS2 Shtesat e Hyrjes Drejtuar nga Sindromi i Rëndësishëm Akut i frymëmarrjes Coronavirus Spike Protein. J Virol 2014; 88: 1293-307 CrossRef MEDLINE PubMed Central
14. Deputeti Ocaranza, Godoy I, Jalil JE, dhe të tjerë: Enalapril zbut rregullimin e enzimës konvertuese të angiotenzinës 2 në fazën e vonë të funksionimit të ventrikulit në miun kardiak të infarktuar. Hipertensioni 2006; 48: 572-8 CrossLef MEDLINE
15. NephJC: The Coronavirus Conundrum: ACE2 dhe Hipertensioni Edition. Hipertensioni dhe COVID19. http://www.nephjc.com/news/covidace2 (qasja e fundit më 18 Mars 2020).
16. Huang C, Wang Y, Li X, et al.: Karakteristikat klinike të pacientëve të infektuar me koronavirus të romanit 2019 në Wuhan, Kinë. Lancet 2020; 395: 497-506 CrossRef
17. Wang D, Hu B, Hu C, etj.: Karakteristikat klinike të 138 pacientëve të shtruar në spital me Novel Coronavirus 2019 – Pneumonia e infektuar në Wuhan, Kinë. Jama 2020; 323: 1061-9 CrossLef MEDLINE
18. Zhang J, Dong X, Cao Y, et al.: Karakteristikat klinike të 140 pacientëve të infektuar me SARS-CoV-2 në Wuhan, Kinë. Alergji 2020. doi: 10.1111 / all.14238 CrossLef MEDLINE
19. Wu C, Chen X, Cai Y, et al.: Faktorët e rrezikut të shoqëruar me sindromën akute të frymëmarrjes të frymëmarrjes dhe vdekjen te pacientët me sëmundje koronavirus 2019 Pneumonia në Wuhan, Kinë. Jama Intern Med 2020; e200994. doi: 10.1001 / jamainternmed.2020.0994 CrossRef
20. Guan W, Ni Z, Hu Y, et al.: Karakteristikat klinike të sëmundjes së koronavirusit 2019 në Kinë. New Engl J Med 2020. doi: 10.1056 / nejmoa2002032 CrossRef MEDLINE
21. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM: Regjistrimi i enzimës konvertuese Angiotensin 2 pas infarktit të miokardit nga bllokada e receptorëve të Angiotensin-II. Hypertens J Am Hear Assoc 2004; 43: 970-6 MEDLINE CrossRef
22. Deshotels MR, Xia H, Sriramula S, Lazartigues E, Filipeanu CM: Angiotensin-II ndërmjetëson angiotensin konvertimin e brendshëm të enzimës dhe degradimin përmes një mekanizmi të varur nga receptorët Angiotensin-II. Hipertensioni 2014; 64: 1368-75 MEDLINE CrossRef PubMed Central
23. Ramchand J, Patel SK, Srivastava PM, Farouque O, Burrell LM: Aktiviteti i enzimës konvertuese të angiotenzinës në plazma të ngritur është një parashikues i pavarur i ngjarjeve kryesore të pafavorshme kardiake në pacientët me sëmundje obstruktive të arterieve koronare. Plos One 2018; 13: e0198144 CrossRef MEDLINE PubMed Central
24. Walters TE, Kalman JM, Patel SK, Mearns M, Velkoska E, Burrell LM: Aktiviteti i enzimës konvertuese Angiotensin 2 dhe fibrilacioni atrial i njeriut: aktiviteti i rritur i enzimës 2 konvertuese të angiotenzinës në plazmë shoqërohet me fibrilimin atrial dhe rimodelimin strukturor më të përparuar të atrialit të majtë. Europace 2017; 19 (8): 1280-7 CrossRefMEDLINE
25. Epelman S, Shrestha K, Troughton RW, etj.: Enzima 2-konvertuese e angiotenzinës konvertuese në dështimin e zemrës njerëzore: Lidhja me funksionin e miokardit dhe rezultatet klinike. Dështimi i Kartës 2009; 15: 565-71 MEDLINE CrossRef PubMed Central
26. O’Mara GJ: Përgjigje e shpejtë ndaj: (Kickbusch I, Leung G 🙂 Përgjigja ndaj shpërthimit të koronavirusit të romanit në zhvillim. BMJ 2020; 368: m406. https://www.bmj.com/content/368/bmj.m406/rr-13 (qasja e fundit më 17 Mars 2020) CrossRef MEDLINE
27. Imai Y, Kuba K, Rao S, et al.: Enzima konvertuese e angiotenzinës 2 mbron nga dështimi i rëndë akut i mushkërive. Natyra 2005; 436: 112-6 CrossLef MEDLINE
28. Mortensen EM, Nakashima B, Cornell J, et al.: Studimi i bazuar në popullsi për statins, bllokuesit e receptorëve angiotensin-II, dhe frenuesit e enzimës që konvertojnë angiotensin në rezultatet e lidhura me pneumoninë. Clin Infect Dis 2012; 55: 1466-73 CrossLef MEDLINE PubMed Central
29. Henry C, Zaizafoun M, Stock E, Ghamande S, Arroliga AC, White HD: Ndikimi i frenuesit dhe statinave të enzimës konvertues angiotensin në statistikat virale. Proc (Bayl Univ Medical Cent) Medical 2018; 31 (4): 419-23 CrossLef MEDLINE PubMed Central
30. Yan Y, Liu Q, Li N, etj.: Bllokuesi i receptorit Angiotensin-II si një terapi e re në dëmtimin akut të mushkërive, i shkaktuar nga gripi i shpendëve A nga infeksioni i virusit H5N1 te miu. Sci China Life Sci 2015; 58: 208-11 CrossLef MEDLINE
31. Zou Z, Yan Y, Shu Y, etj.: Enzima konvertuese e angiotenzinës 2 mbron nga infeksionet vdekjeprurëse të gripit të shpendëve A nga infeksionet H5N1. Nat Komun 2014; 5: 3594 MEDLINE CrossRef
32. Kuba K, Imai Y, Rao S, et al.: Një rol thelbësor i enzimës konvertuese të angiotenzinës 2 (ACE-2) në koronavirusin SARS – dëmtim i mushkërive i shkaktuar. Nat Med 2005; 11: 875-9 CrossLef MEDLINE
33. Liu Y, Yang Y, Zhang C, et al.: Indekset klinike dhe biokimike nga pacientët e infektuar 2019-nCoV të lidhur me ngarkesat virale dhe dëmtimin e mushkërive. Sci China Life Sci 2020; 63: 364-74 MEDLINE CrossRef
34. Shoqëria Evropiane e Kardiologjisë (ESC): Deklarata e Pozicionit të Këshillit të ESC për hipertensionin në ACE-Inhibitorët dhe Bllokuesit e receptorëve Angiotensin. 13 Mars 2020. https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/pos-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibuesit -and-ang (qasja e fundit më 18 Mars 2020).
35. Gurwitz D: Bllokuesit e receptorëve të Angiotensinit si terapeutikë me përvojë SARS CoV 2. Drug Dev Res 2020.doi: 10.1002 / ddr.21656 CrossRef MEDLINE
36. Kuba K, Imai Y, Penninger JM: Enzima konvertuese e angiotenzinës 2 në sëmundjet e mushkërive. Opinimi i Curr në Pharmacol 2006; 6: 271-6 MEDLINE CrossRef
